Regolazione post-trascrizionale del sistema astrocitario di esporto del ferro
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Anteprima del libro
Regolazione post-trascrizionale del sistema astrocitario di esporto del ferro - Gianluca Rizzo
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINA
DOTTORATO IN BIOLOGIA E BIOTECNOLOGIE CELLULARI
XIX Ciclo
TESI DI DOTTORATO
Regolazione post-trascrizionale del sistema astrocitario di esporto del ferro
Anno Accademico 2006-2007
Regolazione post-trascrizionale del sistema astrocitario di esporto del ferro
Gianluca Rizzo
Narcissus - Self Publishing made serious
Edizione digitale: dicembre 2011
ISBN: 9788863692761
Edizione digitale realizzata da Simplicissimus Book Farm srl
INDICE
INTRODUZIONE
Le proteine che regolano il trasporto del ferro nei mammiferi
Ceruloplasmina
Transferrina e recettore della transferrina
Ferritina
Ferroportina
Il percorso del ferri attraverso il nostro organismo
Regolazione post-trastrizionale dell’omeostasi del ferro
Il sistema IRE-IRPs
Epcidina
Proprietà chimico-fisiche del ferro
Disfunzioni e malattie legate al metabolismo del ferro
Emocromatosi
Malattia della Ferroportina
Aceruloplasminemia
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer
MATERIALI E METODI
Linee cellulari e terreni
Vettori di espressione e trasfezione transiente
Generazione dei costrutti
Immunofluorescenza
Saggio ELISA
Western blot
Estrazione Proteica
Silenziamento
Estrazione RNA messaggero
RT-PCR
Fluorimetria
SCOPO DELLA TESI
RISULTATI E DISCUSSIONE
CONCLUSIONI
BIBBLIOGRAFIA
INTRODUZIONE
Il ferro è un elemento di vitale importanza per tutti gli esseri viventi. Esso possiede particolari caratteristiche che lo rendono un indispensabile cofattore e gruppo prostetrico per i centri catalitici di molti enzimi che ne sfruttano le peculiari capacità redox. Il ferro possiede due stati d’ossidazione stabili che conferiscono a tal elemento la capacità di agire come gruppo prostetrico in proteine con funzioni ossido-reduttive, nello stesso tempo l’interconvertibilità tra questi due stati permette efficienti cambi conformazionali di proteine che contengono Fe come elemento strutturale, come avviene in importanti fattori con funzione regolativa.
Il ferro lo troviamo all’interno dell’anello protoporfirinico nella struttura dell’eme di emoglobina e di mioglobina, due proteine d’indubbia rilevanza per la loro capacità di trasporto d’ossigeno nei vari distretti degli organismi superiori. La struttura del gruppo eme è presente anche in organismi inferiori che usano il ferro come elemento chiave per la cattura dell’ossigeno molecolare. Senza tale sistema, la capacità di trasporto d’ossigeno sarebbe drasticamente ridotta a causa della scarsa solubilità dell’ossigeno nei fluidi circolanti.
Il ferro è presente anche all’interno dei cluster catalitici di proteine regolative, all’interno della deossiribonucleotide reduttasi implicata nella sintesi di DNA, e all’interno delle strutture costituenti importanti proteine della catena di trasporto d’elettroni nei mitocondri. In quest’ultima dislocazione esso è implicato nella riduzione dei substrati organici al fine di produrre energia. Senza di esso la fosforilazione ossidativa non potrebbe avvenire e l’energia richiesta dall’organismo non sarebbe soddisfatta.
Le caratteristiche di questo metallo di transizione, così importanti per la vita sulla terra come la conosciamo, rappresentano anche la sua spiccata pericolosità; il ferro può facilmente essere causa di danni legati alle sue proprietà redox che permettono lo sviluppo di sottoprodotti dannosi definiti ROS capaci di perossidazione lipidica, danni ossidativi agli acidi nucleici, denaturazione proteine e tutta una serie d’eventi radicatici che danneggiano irreparabilmente i componenti cellulari.
Proprio per questo motivo gli organismi hanno evoluto complessi sistemi d’assunzione, immagazzinamento e gestione di questo elemento tanto importante quanto pericoloso. Poiché il ferro ha un’alta reattività, le cellule devono avere la capacità di immagazzinarne la quantità indispensabile per il loro fabbisogno e nello stesso tempo devono tempestivamente bloccarne la reattività. Il riciclo da cellule del sangue senescenti rappresenta una seconda fonte sistemica di ferro ed è quindi evidente l’importanza e la complessità dei sistemi proteici che ne operano il trasporto e l’immagazzinamento; ma nello stesso tempo sembra chiaro che, controllando finemente la via d’entrata, i sistemi di rilascio nell’ambiente non necessitano di una particolare complessità perché l’esigenza di liberarsi del surplus di ferro avviene raramente in condizioni fisiologiche. Per questi motivi il ferro è considerato un micronutriente alla luce del fatto che l’adeguato apporto giornaliero è rappresentato da pochi milligrammi (Wood et al. 2005).
LE PROTEINE CHE REGOLANO IL TRASPORTO DEL FERRO NEI MAMMIFERI
Le proteine che gestiscono il ferro nei mammiferi, sono numerose e finemente regolate sia a livello trascrizionale che post-trascrizionale. Molte di esse sono ancora oggetto di studio per le complesse funzioni ed altre sono poco caratterizzate. Attualmente le conoscenze in materia vantano numerosi lavori descrittivi e sperimentali ed i progressi in tale campo hanno permesso la messa a punto di diverse strategie nel combattere gli effetti del dismetabolismo del ferro, ma tanto ancora deve essere chiarito. Alcune di queste necessitano di una descrizione più dettagliata.
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina (Cp) fu isolata per la prima volta dal siero di maiale da Holmberg e Laurel nel 1948 (Holmberg et al 1948). Essa contiene il 95% del rame sierico ed è un’alfa-2 glicoproteina sierica con una massa molecolare approssimativamente di 132 KDa codificata dall’omonimo gene che si trova nel cromosoma 3q23-q24 (Daimon et al. 1995). Tale proteina consiste di una singola catena polipeptidica di 1046 aminoacidi ed appartiene alla famiglia delle ossidasi blu multinucleari contenente rame, famiglia che include anche le ascorbato ossidasi e le laccasi. La sua struttura è formata da sei domini plastocianina organizzati in un arrangiamento triangolare. All’interno della ceruloplasmina sono presenti sei atomi di rame di cui tre all’interno di un cluster che si trova tra il dominio 1 ed il dominio 6 (due atomi di tipo III ed uno di tipo II), e gli altri tre atomi di tipo I (blu), situati in centri mononucleari nei domini 2, 4 e 6. Ogni atomo di rame mononucleare è coordinato ad un residuo di cisterna e due d’istidina, mentre quelli all’interno dei domini 4 e 6 sono coordinati anche ad una metionina. Nel dominio 2 la metionina è sostituita da leucina che forma legami di van der Waals con l’atomo di rame adiacente. Sia il centro trinucleare che quello mononucleare del dominio 6, che rappresenta il centro catalitico, formano un cluser essenzialmente uguale a quello contenuto nell’ascorbato ossidasi (Zaitseva et al. 1996).
Figura 1
A: Struttura cristallografica della ceruloplasmina umana; B: siti di legame del rame nella ceruloplasmina. (Qian et al. 2001c)
Diverse sono le funzioni attribuite nel tempo a tale proteina: attività ferrossidasica (Gitlin et al 1998, Qian et al. 1998, 2001 , Zaitseva et al. 1996), funzione antiossidante nella prevenzione della formazione di radicali liberi nel siero (Cha et al 1999, Gutteridge et al. 1986, Inoue et al 1999, Miyajima et al. 1996), meccanismi di danno ossidativo (Mukhopadhyay et al. 1997- Swain et al. 1995), ed una serie di processi metabolici legati al metabolismo del rame (Harris et al. 1993), ammine (Zaitsev et al. 1999), ed ossido nitrico (Bianchini et al. 1999).
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